Intorno al 1550 l’aristocrazia genovese volle fortemente l’apertura di un nuovo asse viario cittadino, che collegasse il centro storico ai nuovi quartieri cittadini che, lentamente, andavano sviluppandosi a levante. La Strada Nova divenne così un vero e proprio palcoscenico per le ricche famiglie genovesi, che fecero a gara per celebrare la propria importanza chiamando a Genova il gotha degli architetti dell’epoca a cui affidarono la realizzazione di palazzi magnifici, che sono diventati il simbolo della ricchezza genovese del secolo XVI, quando la città divenne la banca d’Europa.
La costruzione di palazzo Lomellino, affidata a Giovanni Battista Castello, detto Il Bergamasco, iniziò nel 1563 e terminò nel 1569: la famiglia aveva accumulato le proprie ricchezze grazie alla raccolta del corallo sull’isola di Tabarca, in Tunisia e voleva celebrare la propria ascesa sociale.

La facciata, su progetto del Bergamasco stesso, è arricchita da una decorazione a stucco che dona movimento a tutto il complesso, con erme femminili alate, che sorreggono la cornice del piano terra; nastri e drappi a reggere, al primo piano, trofei d’armi; ghirlande e mascheroni a coronamento delle finestre, con figure classiche entro medaglioni ovali, al secondo. Questo tipo di decorazione a stucco, detto all’antica, venne letteralmente inventato da Raffaello per le sue Logge vaticane; fu importata a Genova da Perin del Vaga nei suoi lavori presso la villa del Principe, ma sulla facciata di Palazzo Lomellino viene impiegata per la prima volta su vasta scala. La sua esecuzione è stata attribuita a Marcello Sparzo.

Uno degli spazi più sorprendenti del palazzo è il giardino, ubicato sul lato a monte di via Garibaldi, di fatto sulla collina che risale verso Castelletto e che è attraversata dalla galleria che collega piazza Portello a largo Zecca. L’attuale configurazione è frutto in gran parte dei rimaneggiamenti operati nel XVIII secolo.

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